遺伝性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症原因として考えられている変異型銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）ですが、ホモ二量体として存在するSOD1の単量体化が引き金となって凝集し、運動ニューロンに毒性を発揮しているのではないかという提案があります。しかし、単量体化するのはごく一部であることから、その検出が極めて困難でした。そこで、京都府立大学の田中俊一先生と雨坂心人さんと協力して、単量体SOD1に特異的に結合する人工タンパク質（モノボディー）を開発しました。私たちが開発したモノボディーMb(S4)は、正常なSOD1ホモ二量体とは結合せず、単量体化したSOD1のみと結合する高い選択性を持っている点が大きな特徴です。実際、変異型SOD1を発現させた培養細胞や出芽酵母・大腸菌から、単量体SOD1を検出することに成功しました。今後は、モデルマウスやALS患者の検体からSOD1単量体の検出にも挑戦し、ALSの病理解明や早期診断などに貢献したいと考えています。本研究はProtein Scienceに掲載されました。詳細はこちら。
Mutant Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) is considered to be a cause of a familial form of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). SOD1 exists as a tight homodimer, but the monomerization of SOD1 has been proposed to trigger aggregation, exerting toxicity on motor neurons. However, since only a fraction monomerizes, their detection has been extremely challenging. In collaboration with Professor Shun-ichi Tanaka and Mr. Hiroshi Amesaka from Kyoto Prefectural University, we have developed an artificial protein (monobody) that specifically binds to monomeric SOD1. Our developed monobody, Mb(S4), is characterized by its high conformational selectivity; it does not bind to the normal SOD1 dimer, only to the monomerized SOD1. Indeed, we have successfully detected monomeric SOD1 in cultured cells, budding yeast, and E. coli expressing mutant SOD1. Going forward, we aim to detect monomeric SOD1 in model mice and ALS patients with our monobody, contributing to the elucidation of ALS pathology and the development of early diagnostics. This paper has been published in Protein Science, and please check it here.
