本年の研究成果(Our Achievements)

Original Paper 44
Anzai I, Tokuda E, Handa S, Misawa H, Akiyama S, and Furukawa Y*
“Oxidative misfolding of Cu/Zn-superoxide dismutase triggered by non-canonical intramolecular disulfide formation”
Free Radical Biology and Medicine 2019 in press
Press Release from Keio Univ.
Press Release from IMS
客觀日本による記事(中国語)

A dominant mutation in a gene coding Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) is the first described genetic cause for familial ALS. SOD1-related ALS cases are characterized by abnormal accumulation of misfolded SOD1 proteins in motoneurons. Many researchers believe that elucidation of the SOD1 misfolding will contribute to the understanding of ALS pathogenesis; however, it still remains controversial how SOD1 misfolds in pathological conditions. In this study, a new mechanism of SOD1 misfolding has been proposed, which is characterized by the demetallation-triggered formation of a non-canonical intramolecular disulfide bond in oxidizing environment. The misfolded SOD1 with such a newly identified abnormal conformation was found to exhibit significant cytotoxicity as well as high propensity to aggregate. ALS patients are known to show marked elevation in several markers of oxidative damages; therefore, the oxidative misfolding of SOD1 we have proposed will be important in understanding the SOD1-related ALS pathomechanism.

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症に関わる銅・亜鉛イオン結合タンパク質SOD1について、その立体構造が異常化する新たなメカニズムを提唱しました。SOD1をコードする遺伝子に変異が生じると、異常な立体構造をしたSOD1が運動ニューロンに蓄積し、ALSを発症させることが提案されています。SOD1の構造がどのようなきっかけで異常化するかは未だ明確ではありませんが、酸化されたSOD1から銅・亜鉛イオンが解離すると、毒性を有した異常構造に変化することを見出しました。多くのALS患者では酸化ストレスの増大と金属イオン動態の異常化が報告されていることからも、本研究における提案は、SOD1が関与するALSの発症メカニズムを考える上で重要です。

Original Paper 43
Tokuda E, Takei Y, Ohara S, Fujiwara N, Hozumi I, and Furukawa Y*
“Wild-type Cu/Zn-superoxide dismutase is misfolded in cerebrospinal fluid of sporadic amyotrophic lateral sclerosis”
Molecular Neurodegeneration 2019 Vol.14 42
Press Release from Keio Univ.
時事通信社の記事
日経産業新聞(12/10朝刊6面)

There are currently no cures for the neurodegenerative disease ALS. In 1993, SOD1 was identified as a causative gene for familial ALS cases, and misfolded mutant SOD1 is known to abnormally accumulate in degenerating motor neurons. Nonetheless, SOD1 mutations are found in only 2% of total ALS cases. Because a pathogenic mutation is not a prerequisite for the misfolding of SOD1 in vitro, much effort has been made for the detection of misfolded wild-type SOD1 in ALS patients without SOD1 mutations. Here, we found for the first time that wild-type SOD1 was misfolded specifically in the cerebrospinal fluid (CSF) of sporadic ALS cases. More importantly, we showed that the misfolded wild-type SOD1 in the CSF was toxic to motor neuron-like cells. We thus believe that our manuscript will provide important insights into the development of therapeutics for sporadic ALS.

神経難病の一つで、原因遺伝子が明らかでない孤発性の筋萎縮性側索硬化症(ALS)において、患者の脳脊髄液ではSOD1と呼ばれるタンパク質の構造が異常化していることを発見しました。また、ALS患者の脳脊髄液は極めて高い細胞毒性を発揮し、その毒性は構造異常型のSOD1タンパク質に起因することを見出しました。実際、脳脊髄液から構造異常型のSOD1タンパク質を除去すると、運動ニューロン様の培養細胞に対する毒性が大幅に軽減しました。これまでは、ALSの主要な病変部位である脊髄に研究の焦点が置かれてきましたが、本研究は、脳脊髄液におけるSOD1タンパク質がALSの病態に関与している可能性を示すもので、治療法の開発に向けた新たな一歩になることが期待されます。

Original Paper 42
Tanaka G, Yamanaka T, Furukawa Y, Kajimura N, Mitsuoka K, and Nukina N*
“Sequence- and seed-structure-dependent polymorphic fibrils of alpha-synuclein”
Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease 2019 Vol.1865 pp.1410-1420