最近の研究成果(2019-present)

Original Paper 45
Hirose M, Asano M, Watanabe-Matsumoto S, Yamanaka K, Abe Y, Yasui M, Tokuda E, Furukawa Y, and Misawa H*
“Stagnation of glymphatic interstitial fluid flow and delay in waste clearance in the SOD1-G93A mouse model of ALS”
Neuroscience Research 2020 in press

体の中で生じる老廃物を排せつ・処理するためにリンパ系が全身に張り巡らされていることはよく知られていますが、不思議なことに、脳や脊髄といった中枢神経系にはリンパ系が見つかっていませんでした。しかし、最近になって、中枢神経系に生じた老廃物は、脳脊髄液の流れを利用したシステム(脳リンパ流:glymphatic system)によって除去されることが提案されています。今回、薬学部の三澤教授は、脳リンパ流を発生させる水チャネルAQP4に着目し、AQP4をノックアウトすることで脳リンパ流の流れを悪くすると、変異型SOD1の凝集体(老廃物)が脳・脊髄から除去される効率が低下し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症につながるメカニズムを提唱しました。本研究は、慶應義塾大学次世代研究プロジェクトの支援を受けたもので、医学部の安井教授とともに、古川も変異型SOD1凝集体の提供・解析という面で協力させていただきました。

Review Paper 10
古川 良明*
「神経変性疾患における銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼのミスフォールディング」
生物物理 2020 Vol.60 pp.338-341

神経変性疾患ALSにおけるSOD1タンパク質のミスフォールディングについて、「生物物理」誌に総説を発表しました。

Review Paper 9
Furukawa Y*
“Good and bad of Cu/Zn-superoxide dismutase controlled by metal ions and disulfide bonds”
Chemistry Letters 2020 in press

This review summarizes intracellular processes for metal binding and disulfide formation in SOD1, both of which are essential to stabilization of the protein structure as well as its enzymatic function. Also, failure of those processes as a possible cause of a neurodegenerative disease through protein misfolding will be described.

SOD1タンパク質における金属イオンの結合とジスルフィド結合の形成は、酵素活性の発現だけではなく、タンパク質構造の安定化にも必要です。また、金属イオンやジスルフィド結合が正確に導入されないと、SOD1はミスフォールド(構造異常化)して、神経変性疾患の発症につながります。本総説では、これまでに古川が行ってきたSOD1に関する研究をまとめました。

Review Paper 8
Furukawa Y* and Tokuda E
“Does wild-type Cu/Zn-superoxide dismutase have pathogenic roles in amyotrophic lateral sclerosis?”
Translational Neurodegeneration 2020 Vol. 9 Article 33

Mutations in the gene coding Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) have been detected in a part of familial forms of ALS, and abnormal accumulation of misfolded mutant SOD1 in affected spinal motor neurons has been established as a pathological hallmark of ALS caused by mutations in SOD1 (SOD1-ALS). Nonetheless, involvement of wild-type SOD1 remains quite controversial in the pathology of ALS with no SOD1 mutations (non-SOD1 ALS), which occupies more than 90% of total ALS cases. We reviewed pathological studies on mouse models and patients and then summarized arguments for and against possible involvement of wild-type SOD1 in non-SOD1 ALS as well as in SOD1-ALS.

銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ(SOD1)をコードする遺伝子に変異が生じると、神経変性疾患の一種である筋萎縮性側索硬化症(ALS)を発症することが知られています。しかし、SOD1遺伝子変異を原因とするALSは全症例の数%にすぎず、ほとんどの症例では原因が不明の孤発例です。私たちを含めたいくつかの研究グループから、孤発性ALSにおいても野生型SOD1の構造異常が検出されるという報告がなされていますが、野生型SOD1の関与を全く支持しない報告もあり、見解が明確に分かれています。そこで、孤発性ALSにおける野生型SOD1の病理学的役割について、これまでの研究を網羅的に調査し、賛否両論が生じる理由を探りました。

Original Paper 44
Anzai I, Tokuda E, Handa S, Misawa H, Akiyama S, and Furukawa Y*
“Oxidative misfolding of Cu/Zn-superoxide dismutase triggered by non-canonical intramolecular disulfide formation”
Free Radical Biology and Medicine 2020 Vol. 147 pp.187-199
Press Release from Keio Univ.
Press Release from IMS
客觀日本による記事(中国語)

A dominant mutation in a gene coding Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) is the first described genetic cause for familial ALS. SOD1-related ALS cases are characterized by abnormal accumulation of misfolded SOD1 proteins in motoneurons. Many researchers believe that elucidation of the SOD1 misfolding will contribute to the understanding of ALS pathogenesis; however, it still remains controversial how SOD1 misfolds in pathological conditions. In this study, a new mechanism of SOD1 misfolding has been proposed, which is characterized by the demetallation-triggered formation of a non-canonical intramolecular disulfide bond in oxidizing environment. The misfolded SOD1 with such a newly identified abnormal conformation was found to exhibit significant cytotoxicity as well as high propensity to aggregate. ALS patients are known to show marked elevation in several markers of oxidative damages; therefore, the oxidative misfolding of SOD1 we have proposed will be important in understanding the SOD1-related ALS pathomechanism.

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症に関わる銅・亜鉛イオン結合タンパク質SOD1について、その立体構造が異常化する新たなメカニズムを提唱しました。SOD1をコードする遺伝子に変異が生じると、異常な立体構造をしたSOD1が運動ニューロンに蓄積し、ALSを発症させることが提案されています。SOD1の構造がどのようなきっかけで異常化するかは未だ明確ではありませんが、酸化されたSOD1から銅・亜鉛イオンが解離すると、毒性を有した異常構造に変化することを見出しました。多くのALS患者では酸化ストレスの増大と金属イオン動態の異常化が報告されていることからも、本研究における提案は、SOD1が関与するALSの発症メカニズムを考える上で重要です。

Original Paper 43
Tokuda E, Takei Y, Ohara S, Fujiwara N, Hozumi I, and Furukawa Y*
“Wild-type Cu/Zn-superoxide dismutase is misfolded in cerebrospinal fluid of sporadic amyotrophic lateral sclerosis”
Molecular Neurodegeneration 2019 Vol.14 42
Press Release from Keio Univ.
時事通信社の記事
日経産業新聞(12/10朝刊6面)

There are currently no cures for the neurodegenerative disease ALS. In 1993, SOD1 was identified as a causative gene for familial ALS cases, and misfolded mutant SOD1 is known to abnormally accumulate in degenerating motor neurons. Nonetheless, SOD1 mutations are found in only 2% of total ALS cases. Because a pathogenic mutation is not a prerequisite for the misfolding of SOD1 in vitro, much effort has been made for the detection of misfolded wild-type SOD1 in ALS patients without SOD1 mutations. Here, we found for the first time that wild-type SOD1 was misfolded specifically in the cerebrospinal fluid (CSF) of sporadic ALS cases. More importantly, we showed that the misfolded wild-type SOD1 in the CSF was toxic to motor neuron-like cells. We thus believe that our manuscript will provide important insights into the development of therapeutics for sporadic ALS.

神経難病の一つで、原因遺伝子が明らかでない孤発性の筋萎縮性側索硬化症(ALS)において、患者の脳脊髄液ではSOD1と呼ばれるタンパク質の構造が異常化していることを発見しました。また、ALS患者の脳脊髄液は極めて高い細胞毒性を発揮し、その毒性は構造異常型のSOD1タンパク質に起因することを見出しました。実際、脳脊髄液から構造異常型のSOD1タンパク質を除去すると、運動ニューロン様の培養細胞に対する毒性が大幅に軽減しました。これまでは、ALSの主要な病変部位である脊髄に研究の焦点が置かれてきましたが、本研究は、脳脊髄液におけるSOD1タンパク質がALSの病態に関与している可能性を示すもので、治療法の開発に向けた新たな一歩になることが期待されます。

Original Paper 42
Tanaka G, Yamanaka T, Furukawa Y, Kajimura N, Mitsuoka K, and Nukina N*
“Sequence- and seed-structure-dependent polymorphic fibrils of alpha-synuclein”
Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease 2019 Vol.1865 pp.1410-1420

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