SOD1遺伝子変異は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症原因の一つですが、イヌにおいてもSOD1遺伝子に変異（E40K）があると、ALSに類似した運動ニューロン疾患である変性性脊髄症（DM）を発症します。ALSと同じように、変異に伴うアミノ酸置換（E40K）がイヌSOD1（cSOD1）の構造に影響を及ぼし、DMを発症させると考えられていますが、詳細は明らかでありません。今回、名古屋大学の山中宏二先生のグループは、cSOD1の117番目のアミノ酸であるメチオニンをロイシンに置換すると、E40K変異によるcSOD1の構造異常が見られなくなることを見出しました。そこで、私たちのグループでは、M117L変異がcSOD1の構造に及ぼす影響を明らかにするために、結晶構造解析を行いました。その結果、メチオニンはcSOD1構造のコアとなる疎水的な領域に位置しており、その近傍に空隙が生じていることがわかりました。一方で、メチオニンよりもサイズが少し大きな疎水性アミノ酸であるロイシンに置換すると、その空隙がピタリと埋まり（下図）、cSOD1のコア構造が安定化されることが考えられました。ヒトのSOD1は117番目のアミノ酸がもともとロイシンであることを考えると、イヌのSOD1はヒトのSOD1よりも構造的に不安定で、E40Kのようなアミノ酸置換によって構造が異常化しやすいのではないかと提案することができました。詳しくはこちら。プレスリリースはこちら。日本経済新聞にも取り上げられています。
SOD1 mutations are one of the causes of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and mutations (E40K) in the SOD1 gene in dogs also cause degenerative myelopathy (DM), a motor neuron disease similar to ALS. Like ALS, mutation-induced amino acid substitution (E40K) is considered to affect the structure of canine SOD1 (cSOD1) and cause the disease; however, the details are not clear. In this study, Prof. Koji Yamanaka’s group at Nagoya University found that when methionine, the 117th amino acid of cSOD1, is replaced with leucine, the structural abnormality of cSOD1 caused by E40K mutation is not observed. Therefore, our group performed crystallographic analysis to clarify the reason why the E40K-cSOD1 structural abnormality is not observed by the M117L mutation. As a result, the methionine is located in the hydrophobic core of the cSOD1 structure but also creates a void in its vicinity. On the other hand, substitution of leucine, a hydrophobic amino acid slightly larger in size than methionine, was found to fill the void exactly (see figure below), which is considered to result in the structural stabilization of cSOD1. Since the 117th amino acid in human SOD1 is leucine, canine SOD1 is more structurally unstable than human SOD1 and also more vulnerable to amino acid substitutions such as E40K. You can find details here.
